阻塞型睡眠呼吸中止症與心血管疾病及糖尿病

摘要

我們知道阻塞型睡眠呼吸中止症病患會有更高的罹癌風險，以及高出一般人多倍的癌症致死率(阻塞型睡眠呼吸中止症與癌症之間的關係，請參考我”阻塞型睡眠呼吸中止症與癌症”一文)，但研究證據也確鑿地證實，阻塞型睡眠呼吸中止症會造成病人暴露在更大的心血管疾病，如高血壓、心臟病、腦血管疾病及糖尿病風險之下；而根據世界衛生組織(World Health Organization)所公布的”2017世界衛生統計” (World Health Statistics 2017，報告的內容是全球2015年醫療衛生領域的數據)，2015年全球因病死亡總人數約5600萬，其中約4000萬人死於非傳染性疾病(NCDs)，而NCDs前四位死因分別為心血管疾病、癌症、慢性呼吸系統疾病和糖尿病。

2015年全世界有1,770萬人死於心血管疾病，且近十五年來一直蟬聯全球死亡原因的榜首；同年全球癌症死亡人口為880萬，而糖尿病則導致160萬人死亡，對於血糖控制不好的病患而言，血液中的高血糖會隨著時間破壞神經及血管，導致許多嚴重的併發症，如失明、腎衰竭及下肢神經病變等，而血糖過高也會增加心血管疾病的風險，這些因糖尿病造成的併發症每年另外又多造成約220萬人的死亡。

心血管疾病這索取超過30%人類性命的”第一殺手”，以及慢性侵蝕我們健康的糖尿病，理應更讓我們對阻塞型睡眠呼吸中止症心生警惕；而本文將會說明阻塞型睡眠呼吸中止症與心血管疾病及糖尿病間的關聯性，並解釋其可能的致病機轉(Pathogenesis)。

 

高血壓、心臟病、中風與糖尿病的風險

2015年全球心血管疾病造成的死亡中，約740萬為冠狀動脈心臟病(冠心病)，670萬為中風，而無論是心臟病或是中風，其最大的風險因素不外乎高血壓、糖尿病及高脂血症(Hyperlipidaemia，註1)，而其中又以高血壓為其中最大的風險因素，根據美國的研究，約69%第一次心臟病發及77%中風的人，都有高於140/90mmHg的血壓，而阻塞型睡眠呼吸中止症已被證實會造成其罹患者血壓升高，並造成冠心病或是中風這類的心血管併發症。

註1: 高脂血症是指血液中的膽固醇、三酸甘油脂過高，而血脂異常(無論是膽固醇或三酸甘油酯過高，或二者都過高)是動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)的主因，會增加罹患冠心病的機率。

根據美國心臟協會(American Heart Association)2008年的估計，五個成年人中有一個輕度阻塞型睡眠呼吸中止症患者，而十五個成年人中就有一個中、重度阻塞型睡眠呼吸中止症患者，但可怕的是85%的患者還不知道自己患有此病；根據美國40多年來數十篇研究的資料，專家統計，去做睡眠檢查的人中間，約有50%的人其”呼吸中止/淺呼吸指數”(AHI，其說明請參考我“如何解讀你的睡眠檢查結果"一文或“名詞解釋")大於10或15，而且50%的阻塞型睡眠呼吸中止症患者是有高血壓病史的!如果高血壓患者都有去做睡眠檢查，專家估計其中約有30–40%會是患有阻塞型睡眠呼吸中止症的，根據以上的簡單數據，我們不難理解阻塞型睡眠呼吸中止症及高血壓之間的緊密關聯!

更可怕的是，對於所謂”頑固性高血壓”(Resistant hypertension)的患者而言，其患有阻塞型睡眠呼吸中止症的比例更高，約為7成以上；根據美國心臟協會(American Heart Association)的說明，頑固性高血壓是指高血壓的病患中，雖然已做了生活型態的調整(Lifestyle changes)，並已使用過至少三種降血壓藥物，且其中須包含一種利尿劑類藥物，但是高血壓還是沒有受到控制；簡單的說，頑固性高血壓很難治療，而且通常頑固性高血壓都是由一些潛在疾病或因素(Underlying disease or factors)所引發，這些潛在疾病或因素包含如控制血壓的賀爾蒙異常、阻塞型睡眠呼吸中止症、肥胖或酗酒，以及腎動脈狹窄(Renal artery stenosis)等等；因為其不易受到控制，所以需要更積極的治療，其中非常重的一部分就是針對那些潛在疾病或因素的治療或控制；而如前所述，引發頑固性高血壓的潛在疾病或因素中，以阻塞型睡眠呼吸中止症所佔之比例最高，而且愈嚴重的阻塞型睡眠呼吸中止症患者愈容易罹患頑固性高血壓，有一個研究發現，患有頑固性高血壓的病人中，約64%是患有中度或重度的阻塞型睡眠呼吸中止症患者。

研究阻塞型睡眠呼吸中止症中最著名，且已進行二十餘年的大型持續研究計畫”威斯康辛睡眠追蹤性研究”(Wisconsin Sleep Cohort Study)，其中一篇論文發現的結果是: 輕度阻塞型睡眠呼吸中止症病患同時有高血壓的機會，是沒有此睡眠障礙者的兩倍，而中度及重度阻塞型睡眠呼吸中止症病患同時有高血壓的機會，則是2.9倍。

心律不整，如心房或心室顫動(Atrial or ventricular fibrillation)在阻塞型睡眠呼吸中止症病患身上經常發生，有研究發現50%的阻塞型睡眠呼吸中止症病患同時有夜間心律不整(Nocturnal arrhythmias)的狀況，這也增加睡眠中猝死的風險，而且AHI愈高及缺氧愈嚴重者，其風險愈高。

至於說阻塞型睡眠呼吸中止症病患在心臟與腦血管病變之間的不同研究則顯示: 重度阻塞型睡眠呼吸中止症病患遭遇中風機會是一般人的3-4倍，而心臟衰竭(Heart Failure)的人中有10–35%的人是患有阻塞型睡眠呼吸中止症的病人。

最後，數個多年間追蹤近6,000人的阻塞型睡眠呼吸中止症與糖尿病間關係的研究，則得到一個共同結論: 中度及重度阻塞型睡眠呼吸中止症病患得到糖尿病的機會是一般人的1.6倍，而且這些有阻塞型睡眠呼吸中止症並且有糖尿病之病患，他們在血糖控制上與其他糖尿病病患比較起來，更不容易有較好的控制結果。

 

致病機轉

阻塞型睡眠呼吸中止症患者於睡眠中間歇但持續發生的呼吸中止或淺呼吸等呼吸相關事件(Respiratory events，其說明請參考我“如何解讀你的睡眠檢查結果"一文或“名詞解釋")，以及事件過後、微覺醒(Micro-awakenings，其說明亦請參考我“如何解讀你的睡眠檢查結果"一文或“名詞解釋")之後回復的急促呼吸，一方面於 ”呼吸中止”或”淺呼吸”的狀況時造成血氧飽和度下降(Oxygen desaturation)，也就是缺氧(Hypoxia)狀況，一方面於急促/深長呼吸後的復氧(Re-oxygenation)狀況；而在呼吸中止/減緩至急促/深長呼吸間的變化，也同時造成不斷的微覺醒及胸內壓力極大的變化(Intrathoracic pressure swings)。

研究發現，就是這種反覆發生的缺氧/復氧過程，以及其引發之低血氧症 (Hypoxemia)、高碳酸血症 (Hypercapnia，肇因於血中二氧化碳濃度過高)，加上不斷的微覺醒，病患會因生理之化學反射促成(Chemoreflex-mediated)的交感神經活動(Sympathetic nervous system activity)，引發末稍血管的收縮(Peripheral vasoconstriction)，而胸內負壓的變化(Negative intrathoracic pressure variations)，除了造成心血管本身的異常外(註2)，據信也與造成高血壓的一些賀爾蒙異常分泌有關(註3)，這些變化造成血壓在每一呼吸事件的結束時飆高，心跳亦加快，而未經治療的阻塞型睡眠呼吸中止症，如經長期發展，即成為持續性的高血壓。

註2: 在發生呼吸中止或淺呼吸等呼吸相關事件時，為了要重新打開上呼吸道，會形成較高的胸腔負壓(Negative pressure in the thoracic cavity is required to open the upper airway)，而所增加的負壓據信會導致心房(Atria)、心室(Ventricles)及主動脈(Aorta)等血液動力及結構的改變(Hemodynamic and structural changes)。

註3: 間歇性缺氧亦造成身體的一個賀爾蒙系統: 腎素-血管收縮素-醛固酮系統(Renin–angiotensin–aldosterone system)之啟動，阻塞型睡眠呼吸中止症患者會有過高的醛固酮及血管收縮素分泌，而研究也發現，在病患開始配戴陽壓呼吸器治療後，其分泌則明顯降低；另外研究也發現，身體中醛固酮濃度過高，會使阻塞型睡眠呼吸中止症更形嚴重，其原因據信是與它會引起上呼吸道咽旁液體的累積(Parapharyngeal fluid accumulation)有關。

另外因為缺氧及睡眠被剝奪(Sleep deprivation)，也會造成身體的神經化學平衡(Neurochemical balance)失調，因而造成全身性的發炎(Systemic inflammation)反應，這種發炎所造成細胞的氧化壓力(Oxidative stress)，會使血管內皮細胞功能異常(Endothelial dysfunction)，因而降低其血管擴張物質(Vasodilator substances)的分泌，進一步促成慢性高血壓的發展。

再者阻塞型睡眠呼吸中止症也與高凝血狀態(Hypercoagulability)有關，因為據研究，患者血液中的纖維蛋白原(Fibrinogen)、血小板活化(Platelet activation)及其他血栓生成標記(Makers of thrombosis)都較高，因此心血管疾病的風險更形增加。

睡眠呼吸中止症與胰島素抗性(Insulin resistance，註4)間關係緊密；雖然我們知道肥胖者罹患糖尿病的機會更高，而且更容易患有阻塞型睡眠呼吸中止症，但是阻塞型睡眠呼吸中止症並不是僅好發於肥胖者身上，而且睡眠呼吸中止症本身即會增加病人本身罹患糖尿病的風險，即使病患本身並不肥胖。

註4: 胰島素是我們胰臟所分泌的賀爾蒙，它的功能是將身體裡的葡萄糖(Glucose)轉化為能量(Energy)，當一個人有所謂胰島素抗性的問題時，代表他的細胞無法有效地利用胰島素，意思是細胞在吸收及利用胰島素時發生了障礙，導致在血液中糖分的累積(A buildup of sugar in the blood)，胰島素抗性是第二型糖尿病的前期徵兆，也是所謂的”代謝症候群”(Metabolic Syndrome)的主要致病機轉，胰島素抗性除了可能發展成糖尿病，其本身也是動脈粥樣硬化等相關心血管疾病的重要風險因素。

睡眠本身與身體荷爾蒙的分泌調節息息相關，也與葡萄糖的代謝與心血管功能的調節相關，對於欠缺睡眠者而言，研究發現會造成肥胖荷爾蒙(Leptin，又名瘦素)分泌的減少及腦腸肽(Ghrelin，又名飢餓素)分泌的增加，這兩者會造成對食物的渴望及能量消耗的降低，不但增加肥胖的機會，更容易導致胰島素抗性。

最後，高密度脂蛋白(High-density lipoprotein，也就是所謂”好膽固醇”)能改善身體的膽固醇運輸與代謝，也有抗發炎、抗氧化、抗血栓形成(Antithrombotic)及保護及修復血管內皮細胞的功效，而這些都與我們心血管的保護相關，但是因為阻塞型睡眠呼吸中止症引發的全身性發炎反應及細胞氧化壓力，可能造成我們失去這種保護機制，因為研究發現，嚴重的阻塞型睡眠呼吸中止症病患其體內的高密度脂蛋白明顯偏低，因而提高其心血管疾病發生的風險。

 

本文參考多篇美國國家健康研究院(National Institute of Health)網站上的論文、美國心臟協會(American Heart Association)以及世界衛生組織(World Health Organization)網站上的相關資料。